本案涉及United Therapeutics公司与Liquidia公司之间的专利侵权纠纷。United Therapeutics拥有Tyvaso®新药，主要成分为曲前列环素，用于治疗肺动脉高压。Liquidia公司申请了Yutrepia™干粉吸入制剂的NDA，被United Therapeutics指控侵犯了其793和066号专利。793号专利涉及吸入曲前列环素的治疗方法，066号专利涉及其制备方法。地方法院裁定Liquidia公司对793号专利构成诱导侵权，部分权利要求无效。Liquidia公司对793号专利的IPR程序结果正在上诉中。上诉法院维持地方法院裁决，认为药品安全性和有效性应由FDA审查，不影响专利授权及侵权判定。最终，上诉法院支持Liquidia公司对066号专利的无效主张，因未决的无效决定不影响侵权判定。此案对医药企业应对专利无效申请和侵权诉讼具有重要借鉴意义。

案例关键词：药品安全性和有效性的审查、说明书支持度、未决无效决定

一、基本情况

（一）涉案知识产权

涉案专利1：曲前列环素的吸入给药 

涉案专利号：10,716,793

涉案专利2：制备remodulin®活性成分曲前列环素的工艺 

涉案专利号：9,593,066

司法辖区：美国

涉案产业：生物技术和医药

案件审结时间：2023年7月24日

（二）涉案当事人信息

原告（反上诉、专利权人）：United Therapeutics Corporation（以下简称“United Therapeutics”）

被告（上诉人）：Liquidia Technologies, Inc.（以下简称“Liquidia公司”）

审理机关：美国联邦巡回上诉法院

（三）基本案情

United Therapeutics拥有Tyvaso®编号为No.022387的新药申请（New Drug Application，以下简称“NDA”），Tyvaso®是一种曲前列环素吸入溶液制剂，被批准用于治疗肺动脉高压（“PH”）。肺动脉高压是一种可能危及生命的疾病，通常以肺部血压异常升高为特征。曲前列环素作为一种血管扩张剂，能减少肺血管中的血管收缩，从而降低血压，对多数患者来说，曲前列环素可用于治疗肺动脉高压。

Liquidia公司根据《食品、药品和化妆品法》第505条第(b)款第(2)项为Yutrepia™申请了NDA（No.213005）。 Yutrepia是曲前列环素的干粉吸入制剂，并且不是目前市场上任何药物的仿制药。United Therapeutics在收到Liquidia公司的NDA通知后的45天内在美国特拉华州联邦地区法院起诉Liquidia公司，指控其侵犯了066号专利权。此外，在Liquidia公司提交NDA之后，United Therapeutics又提交了另一项专利申请，该申请最终作为793号专利获得批准，随后一并纳入地区法院的诉讼中。

793号专利涉及一种通过吸入曲前列环素制剂治疗肺动脉高压的方法。地区法院认为，（1）United Therapeutics的证据足以证明服用Yutrepia将直接侵犯793号专利的权利要求1、4、6-8；（2）Liquidia公司未能证明其不具有诱导侵权的意图，构成对793号专利权利要求1、4和6-8的诱导侵权。地区法院还认为，权利要求不要求具备安全性和有效性，因此United Therapeutics的权利要求因缺乏可实施性（enablement）或说明书的支持（written description）而无效。

066号专利涉及一种包含曲前列环素的药物组合物及制备的方法。地区法院认为，United Therapeutics能够证明Liquidia公司侵犯了其066号专利的权利要求1-3，但是，066号专利的权利要求1-3、6、9因被在先文献Moriarty公开而无效。并且，地区法院认为United Therapeutics的证据不足以证明Liquidia公司侵犯了066号专利权利要求6、8、9。法院还认为，Liquidia公司无法提出清晰有说服力（clear and convincing）的证据证明066号专利的权利要求1-3、6因缺乏说明书支持而无效。

United Therapeutics和Liquidia公司均不服地方法院裁定，Liquidia提起上诉，United Therapeutics提起反上诉（Cross Appeal）。

与此同时，Liquidia公司对793号专利提出了双方复审无效程序（IPR），声称其所有权利要求都是显而易见的，不应获得专利权。

2022年7月19日，专利审判及上诉委员会（PTAB）作出裁定，认定793号专利的全部权利要求因显而易见而无效。United Therapeutics公司提出再审请求（Request for Rehearing），质疑Liquidia公司主张的各种参考文献不符合现有技术的条件。在再审裁定中，专利审判及上诉委员会认定上述参考文献为现有技术，并再次认定793号专利的权利要求因显而易见而无效。

United Therapeutics-于2023年4月26日提交针对该IPR裁定的上诉通知书。

2024年2月20日，United Therapeutics向华盛顿特区联邦地区法院提起诉讼，起诉 FDA 错误处理其竞争对手 Liquidia公司 提交的曲前列环素申请。截至目前，两家公司之间的专利纠纷依然未有定论，相关法律程序仍在进行中。

（四）案件适用法律及技术事实

母案申请的权利要求1的内容如下：

“1. 一种农用化学品浓缩物，具有连续的含水单相，其特征在于所述连续相还包含油基佐剂和能够将所述佐剂溶于所述连续相的助水溶物。”

（一）原告主张

被告Liquidia公司上诉对地区法院认为权利要求中“治疗肺动脉高压”不需要证明安全性和有效性的裁定提出了质疑，提出专业技术人员在理解“治疗肺动脉高压”的含义时，普遍会将其理解为安全有效的实现治疗目的。

Liquidia公司称在793号专利说明书中，没有为第2组PH患者提供的治疗指导或实施例，因此技术人员在治疗该组患者时，需要实施过量不合理的实验之后才有可能覆盖权利要求的全部范围。

（二）被告主张

针对诱导侵权，Liquidia公司指出，793号专利在双方复审程序中因其是显而易见的而被无效，如果Liquidia公司在双方复审时已知涉案技术方案不具有可专利性，其应当被认定不具备诱导侵权的必要意图。原告主张

原告United Therapeutics主张：在793号专利的说明书中描述了5组PH患者，其中有研究表明给第二组PH患者吸入曲前列环素可能会提高死亡率，因此对于该组患者来说，权利要求中记载的治疗防范有一定的安全隐患。United Therapeutics称，研究中在使用曲前列环素治疗该组患者时会有安全顾虑的结论可能会影响食品与药物管理局（“FDA”）的批准，但其不应当影响权利要求的解释。

针对实施例，United Therapeutics辩称，Liquidia公司无法提出清晰有说服力（clear and convincing）的证据证明需要对第2组PH患者进行过量的实验，并且权利要求不需要在权利要求中列出所有可能无法实施的实施例。

针对诱导侵权，United Therapeutics辩称，只有在对不具专利性或无效性的最终裁定认定不存在该专利时，不具专利性才与侵权责任相关。而专利审判及上诉委员会（PTAB）关于793号专利无效的裁定并非最终裁定，专利审判及上诉委员会的决定并非不能推翻。

最后，United Therapeutics公司不服权利要求1-3,6,9无效的结论，认为在先文献Moriarty没有说明如何通过盐的形成来提纯曲前列环素，也没有公开关于特定烷基化和水解杂质的信息，而066专利的权利要求中增加了对相关杂质的描述。

二、案件程序

（一）争议焦点

本案的争议点如下：药品安全性和有效性的审查责任归属、专利权利要求的充分性与说明书支持度、未决无效决定对侵权判定的影响、无效专利的侵权讨论价值，以及产品公开对方法特征表征产品权利要求新颖性的判定。

（二）法院观点

在本案中，法院的观点如下：

1.审查安全性和有效性责任应属FDA而非专利局

针对专利安全性和有效性的审查责任，上诉法院维持了地方法院的裁定，理由是United Therapeutics并未在权利要求中加入安全性和有效性的要求，Liquidia公司对于第2组PH患者的安全性和有效性的顾虑不成立。并且，专利法中的安全性和有效性问题长期以来属于FDA的职权范围，“获得专利的法律要求不同于获得政府批准临床药品上市的要求”（Scott v. Finney），确定药品是否足够安全，是否能够进入商业市场，是国会赋予FDA的责任而非专利局的责任，专利法中并没有要求在专利审查程序中需进行这种临床试验。

2.权利要求中无需列出所有实施例

针对793专利的第二个争议点，上诉法院维持了地方法院的观点，即793号专利权利要求已经得到了充分实施（adequately enabled），虽然其在治疗第二组患者时有安全顾虑，但确能扩张肺血管并降低肺血压。每一种疾病治疗方法的权利要求都有其局限性。也就是说，对于任何一种关于治疗方法的权利要求，都可能有一部分病人不会从权利要求所保护的治疗中受益。但这并不意味着此类权利要求没有足够的说明书支持。并且，“书面说明要求说明书合理地向本领域普通技术人员传达发明人在申请日已经拥有申请中所要求保护的发明”，793号权利要求中要求“治疗肺动脉高压，包括施用单次剂量的含有曲前列环素制剂”的内容已经在说明书中描述，因此793专利能够得到充分实现以及说明书的支持。

3.未决的最终无效决定不影响侵权判定结果

针对诱导侵权的质疑，上诉法院认为，Liquidia公司的产品Yutrepia不需要在标签中提供血液动力学数据，它只需要指导医生和患者使用治疗有效的单次剂量就能够构成诱导侵权，这一点地方法院观点无误。由于793号专利的相应IPR程序的上诉正在待审，而未决的非终审无效裁定并不能否定有证据支持的侵权意图，“在IPR裁定得到确认或当事人放弃上诉权之前，该裁决不具有附带禁反言的效力”。因此，793号专利的IPR决定并不影响诱导侵权的认定结论。

4.被无效专利不具备讨论侵权的价值

关于066号专利权利要求1-3，在上诉法院的审理中，双方争议点在于Liquidia公司的产品是否构成侵权。上诉法院支持了地方法院认为权利要求1-3因已经被在先文献Moriarty公开而无效的结论。由于不可授予专利或无效的权利要求不能被侵权，因此上述三项是否侵权的问题不再具有讨论价值。

5.相同产品公开也可能使由方法特征表征的产品权利要求（product-by-process）丧失新颖性

United Therapeutics公司不服权利要求1-3,6,9无效的结论，认为在先文献Moriarty没有说明如何通过盐的形成来提纯曲前列环素，也没有公开关于特定烷基化和水解杂质的信息，而066专利的权利要求中增加了对相关杂质的描述。但上诉法院未支持该主张，法院认为即使066号专利涉及一种药物组合物以及制作的工艺，但由方法特征表征的产品权利要求（product-by-process）本质上仍是产品权利要求。因此，虽然在先文献Moriarty未披露其产品的制作工艺，但其公开的相同产品将使066号专利的由方法特征表征的产品权利要求丧失新颖性而无效。

United Therapeutics公司不服Liquidia公司对于权利要求6、8不构成侵权的决定。United Therapeutics称权利要求6、8中要求了曲前列环素盐应当放置于室温，而Liquidia公司在生产过程中将曲前列环素盐存储于室温，构成对该权利要求的侵权。地区法院将权利要求中的“储存”解释为不包括生产过程中的储存，但包括运输过程中的储存。上诉法院认为United Therapeutics没有提供证据证明Liquidia公司在室温下储存曲前列环素，因此Liquidia公司不构成侵权。

（三）法院裁决

上诉法院最终裁定维持原判。

三、经验启示

本案对于医疗企业应对医药专利无效申请的策略有明显的启发，对于无效程序与侵权诉讼并行的案件具有借鉴意义。

对于医药专利而言，由于医药产品本身的特殊性，在其上市之前，需要获得药品监管机构的审查，药品上市审查对于安全性以及有效性的要求较高，必须进行严谨的临床测试后才有可能被批准。但对于专利权的获得来说，安全性与有效性可能不会作为专利授权的标准。以美国为例，医药专利审查的标准与FDA有关药品上市的审查标准不同，药品的安全性与有效性是FDA批准药品上市时考量的因素，但不是影响专利是否获得授权的因素。

对于无效与侵权并行的诉讼来说，如果专利已经最终确认无效，则无需再审理侵权问题，无效的专利无法被侵权。但对于尚未产生最终判决的IPR无效裁定，比如当事人了提起上诉并且上诉仍在审理时，在先的无效裁定可能无法影响侵权结果的认定，可能出现原告专利已经被专利局专利审判及上诉委员会宣告无效但法院仍判决被告侵权的情形。

由于美国专利法实行专利推定有效原则，在专利侵权诉讼中，提起专利无效抗辩的被诉侵权人负有证明专利权无效的举证责任。值得一提的是，因为专利推定有效原则，在联邦地区法院提起专利无效抗辩的被诉侵权人负有较高的举证责任，需要提出清晰并有说服力（clear and convincing）的证据才能满足举证责任。而在美国专利商标局的PTAB提起专利无效则只需要提出优势证据（preponderance of evidence）即可满足举证责任。用一种简单的解释，清晰并有说服力的证据可以理解为提出70%以上的有利证据，而优势证据可以理解为提出51%以上的有利证据。因此在专利局提出无效是很多被告的优先选择。